1853 erfolgte die Grundsteinlegung für den außerhalb der Stadt gelegenen neuen Bahnhof. Mit Eröffnung des Streckenabschnitts der Hannöversche Südbahn von Alfeld nach Kassel am 31. Juli 1854 wurde auch der Bahnhof mit einem feierlichen Festzug von der Königlich Hannoversche Staatseisenbahn eröffnet. Am 1. August 1854 begann dann der reguläre Zugbetrieb. Der Bahnhof verfügte auch über einen Lok- und Wagenschuppen sowie über eine Werkstatt. Das nach dem Vorbild des Centralbahnhofs in Hannover im Rundbogenstil gebaute Empfangsgebäude war durch eine Lindenallee mit der Stadt verbunden. Das im romantischen Baustil errichtete Gebäude entsprach dem damaligen Zeitgeist und war für die Universitätsstadt ein markantes Stadtportal. Das Ein- und Aussteigen war damals nur am Hausbahnsteig möglich. Am 8. Mai 1856 wurden die Strecken nach Hannoversch Münden, am 1. August 1867 nach Friedland und am 15. August 1910 nach Bodenfelde verlängert. Bereits 1888 erhielten das Gebäude einen Anbau zur Vergrößerung der Schalterhalle, Warte- und Diensträume sowie eine Bahnsteighalle. Der Gesamteindruck des Gebäudes wurde durch diese Umbauarbeiten deutlich verändert. Zwischen 1913 und 1924 wurde der Bahnhof abermals umgebaut. Im Zweiten Weltkrieg wurde der Bahnhof durch Bombenangriffe schwer getroffen. Nach 1945 wurde das Empfangsgebäude samt Bahnhofshalle in vereinfachter Form wieder aufgebaut. Dabei gestaltete man die Fassade neu. 1984 und 1989 wurde im Zuge der Bauarbeiten für die Schnellfahrstrecke Hannover-Würzburg der Bahnhof umfassend umgebaut. Ende 2006 und 2012 erfolgten weitere Umbauarbeiten.